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卡博替尼有胶囊和片剂

卡博替尼有胶囊和片剂,卡博替尼展示出了很好的细胞通透性(p app值在70-110nm/s)。所以,卡博替尼被认为是一种低溶解度和高渗透性的ii类化合物分类方案生物制药拥有属性。卡博替尼-苹果酸盐在商业上可用于胶囊剂和片剂剂。

  cabozantinib和主要代谢物 exel-5162,exel-5366,exel-1644,和exel-1646在人类血浆全长显像中鉴定为多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂,通过与激酶结合域(包括atp结合位点)完全可逆的方式发挥作用。生化分析显示,卡博替尼是met、vegfr2、ret和axl的有效抑制剂(ic50分别为1.3、0.035、5.2和7nm)。Cabozantinib也是met-activating kinase domain 突变的有效抑制剂y1248h,d1246n,k1262r,ic50分别为3.8,11.8和14.6nm。

  此外,卡博替尼在人体内的血浆中存在的主要代谢物的激酶靶点满足、ret 和vegfr2的抑制能力大约增强了10倍。细胞分析显示,卡博替尼也能抑制 met、vegfr2和axl的磷酸化(ic50分别为7.8、1.9和42nm)。

  卡博替尼有胶囊和片剂,临床前药效学的药效学实验结果表明,卡博替尼在多种肿瘤模型中抑制met和vegfr2的表达。 卡博赞替尼的口服给药阻断了裸鼠移植的人肺癌肿瘤中 met的磷酸化,阻断了小鼠肝脏中met的磷酸化,阻断了小鼠肺组织中vegfr2的磷酸化。对于这两个靶点,卡博替尼的作用持续时间是持续的,单次100毫克/千克剂量后8h 观察到50% 的抑制作用。

  在裸鼠的人类mtc异种移植物中,卡博赞替尼的口服给药也能阻断突变激活的 ret 的磷酸化。卡博替尼治疗可引起异种移植瘤的抗血管生成作用(即增加内皮细胞凋亡和血管破裂后24小时内发生),导致多种肿瘤模型,包括mtc、 rcc、肝癌、乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤、结直肠癌和胃肠道间质癌的显着肿瘤生长抑制或消退。

  在转基因 rip-tag2小鼠胰腺神经内分泌癌模型中,卡巴赞替尼阻断转移,提高总体生存率,并抑制人类前列腺癌异种移植研究中软组织和骨组织的肿瘤生长。在长期暴露于苏尼替尼的诱导axl和met表达的抵抗索尼替尼的rcc小鼠异种移植模型中,卡博赞替尼也显示出了强有力的抗肿瘤活性。